免疫毒性試驗

一、簡介

免疫毒性是指外源性化合物對機體免疫系統(tǒng)的損傷作用，包括兩類，一是免疫抑制，即免疫系統(tǒng)的廣泛抑制，可致機體對感染的易感性增加及腫瘤發(fā)生率增高；另一是免疫增強，即免疫系統(tǒng)反應(yīng)性過度增強，可能包括免疫性產(chǎn)生，過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)）、自身免疫反應(yīng)以及不良免疫刺激等。

由于免疫系統(tǒng)是增生活躍的系統(tǒng)，因此對外源性物質(zhì)非常敏感，但每一種化學(xué)物質(zhì)都有其特定的靶器官，因此不必盲目地對所有受試物進行免疫毒性監(jiān)測，而是選擇性地對某些受試物特別是以免疫系統(tǒng)為靶器官的毒物進行研究。

用于某些適應(yīng)癥的藥物，因其作用機制的特殊性，對人體免疫系統(tǒng)可能產(chǎn)生影響；另外，當受試物是已知的免疫調(diào)節(jié)劑的情況，或在安全性評價過程中初步發(fā)現(xiàn)對免疫系統(tǒng)有明顯影響的藥物也應(yīng)進行免疫毒性的評價。若需要進行其他免疫毒性評價的藥物，建議可在其長期毒性試驗中，增加免疫系統(tǒng)損傷的評價指標。

二、試驗方法 

如果常規(guī)毒性研究提示存在免疫毒性，應(yīng)根據(jù)觀察到的免疫學(xué)改變的性質(zhì)和化合物類別相關(guān)的擔憂決定采用何種適用的附加免疫毒性試驗方法。推薦進行免疫功能研究，如 T 細胞依賴性抗體反應(yīng)試驗（ T-cell dependent antibody response, TDAR）。

另外，白細胞的免疫表型檢測（非功能性試驗）可用于鑒別受影響的細胞亞群，并可提供有用的臨床生物標志物。

2.1 試驗動物選擇

對藥物誘導(dǎo)的免疫毒性進行評估時，普遍接受的試驗設(shè)計是在嚙齒動物中開展連續(xù) 28 天給藥研究。通常應(yīng)使用兩種性別的動物（非人靈長類動物除外），使用單一性別的動物時應(yīng)有合理依據(jù)。

如果在常規(guī)毒性研究中發(fā)現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的不良影響，在附加的免疫毒性研究中，動物種屬、品系、劑量、給藥期限和給藥途徑應(yīng)盡可能與常規(guī)毒性研究一致。

2.2 給藥劑量設(shè)計

高劑量應(yīng)高于未見不良反應(yīng)劑量（ no observed adverse effect level,NOAEL），但低于引起應(yīng)激反應(yīng)的劑量（見附錄 1.4 部分）。推薦設(shè)計多個給藥劑量，以確定劑量-反應(yīng)關(guān)系和未見免疫毒性劑量。

2.3 給藥途徑選擇

動物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致。在附加的免疫毒性研究中，給藥途徑應(yīng)盡可能與常規(guī)毒性研究一致。

三、觀察指標 

為發(fā)現(xiàn)免疫毒性指征，在常規(guī)毒性試驗中需評價下表中所列的指標。