藥物致癌試驗(yàn)

一、簡(jiǎn)介

致癌試驗(yàn)的目的是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用，從而評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體造成的危害。任何體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物毒性試驗(yàn)和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。國(guó)際上，對(duì)于預(yù)期長(zhǎng)期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)。在研究藥物的潛在致癌作用中，致癌試驗(yàn)比現(xiàn)有遺傳毒性試驗(yàn)和系統(tǒng)暴露評(píng)價(jià)技術(shù)更有意義。這些試驗(yàn)也可幫助理解無(wú)遺傳毒性藥物的潛在致癌作用。

目前常規(guī)用于臨床前安全性評(píng)價(jià)的遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的數(shù)據(jù)，不僅有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)，而且對(duì)于解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性也是十分重要的。由于致癌試驗(yàn)耗費(fèi)大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物長(zhǎng)期給藥研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。

二、試驗(yàn)方法 

確定藥物是否需進(jìn)行致癌試驗(yàn)的最基本考慮是病人的最長(zhǎng)用藥時(shí)間和來(lái)源于其它試驗(yàn)研究的任何擔(dān)憂因素。也應(yīng)考慮以下因素：預(yù)期患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結(jié)果、系統(tǒng)暴露程度、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同、相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)或與臨床研究階段相關(guān)的致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排等。

致癌試驗(yàn)一般可分為長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)和短期快速篩檢法。

2.1 試驗(yàn)動(dòng)物選擇

長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)多于哺乳動(dòng)物中進(jìn)行，一般多用大鼠、小鼠等嚙齒動(dòng)物，如條件許可，尚可于狗和猴等一種非嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行。

正式試驗(yàn)時(shí)每劑量組至少雌雄各25～50只，對(duì)照組動(dòng)物最好加倍。一般可設(shè)三個(gè)劑量組和一個(gè)對(duì)照組。動(dòng)物應(yīng)為初斷奶者，不遲于出生后7～9周。幼年動(dòng)物較為敏感，且可保證有較長(zhǎng)的試驗(yàn)期，使致癌性弱、潛伏期長(zhǎng)的致癌物可表現(xiàn)出致癌作用。觀察時(shí)間一般為2年或動(dòng)物終生。

2.2 給藥劑量設(shè)計(jì)

一般可以亞慢性毒性試驗(yàn)中受試物的最小有作用量為最高劑量組，并以其1/4～1/3為低劑量組。

如缺乏亞慢性毒性試驗(yàn)資料，可以LD50的1/20、1/10和1/5左右為劑量分組范圍�？上冗M(jìn)行預(yù)試，即給予動(dòng)物2～3月，再根據(jù)各組動(dòng)物出現(xiàn)一般中毒癥狀的情況，將劑量適當(dāng)增減。

2.3 給藥途徑選擇

動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；如果不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗(yàn)；此種情況下，應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露。藥代動(dòng)力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。

三、觀察指標(biāo) 

需要觀察動(dòng)物一般健康狀況，自然死亡情況和平均壽命等。最主要觀察指標(biāo)為腫瘤出現(xiàn)情況(包括腫瘤出現(xiàn)時(shí)間、種類和數(shù)量)，并計(jì)算腫瘤總發(fā)生率、各種主要腫瘤發(fā)生率和潛伏期。

當(dāng)動(dòng)物死亡或試驗(yàn)結(jié)束被處死后，必須進(jìn)行病理學(xué)檢查。先用肉眼檢查每個(gè)器官，然后進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，至少包括已出現(xiàn)的腫瘤或可疑腫瘤、肉眼觀察有明顯病變或懷疑有病變部位以及參考其他資料應(yīng)進(jìn)行病理組織學(xué)檢查的組織器官。

結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物腫瘤出現(xiàn)情況必須具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異才可作為陽(yáng)性結(jié)果。如有一種動(dòng)物為陽(yáng)性結(jié)果，即可以認(rèn)為有致癌危險(xiǎn); 陰性結(jié)果則必須在二種動(dòng)物出現(xiàn)才可認(rèn)為未觀察到致癌作用。